藥物在使用過(guò)程中,需要嚴(yán)格控制其中的溶劑含量,因?yàn)闅堄嗳軇┛赡軙?huì)影響療效,甚至讓藥物產(chǎn)生一定的毒性。原料藥在制備過(guò)程中難免會(huì)用到水或者其它有機(jī)溶劑,例如乙酸乙酯、丙酮等等,而且很多有機(jī)溶劑本身具有毒性。于是,殘余溶劑測(cè)量(定性與定量)就成為很重要的課題。
藥物行業(yè)通常采用氣相色譜(GC)方法測(cè)量殘余溶劑。然而GC法也有不盡如人意之處:如果用傳統(tǒng)頂空進(jìn)樣方式,測(cè)定溫度不能太高,需要確保樣品在測(cè)試溫度范圍內(nèi)穩(wěn)定不分解;測(cè)試之前需要先溶解樣品,不能實(shí)現(xiàn)“原位測(cè)試",并且可以預(yù)見(jiàn),樣品的消解狀態(tài)、溶劑選擇等等對(duì)測(cè)試也有一定的影響。
此時(shí),我們可以嘗試采用熱重-質(zhì)譜聯(lián)用的方法(TG-QMS),如下圖所示。此方法的基本思路是將樣品加熱,觀測(cè)樣品的失重過(guò)程,同時(shí)將樣品釋放出的氣體引入質(zhì)譜,分析逸出氣體的種類(lèi)。于是,一旦在質(zhì)譜端捕捉到殘余溶劑(如果有的話(huà)),對(duì)應(yīng)的熱重(失重)臺(tái)階就是殘余溶劑的含量,或者通過(guò)質(zhì)譜峰標(biāo)定,也可以得到相應(yīng)溶劑的含量。此案例中,我們同時(shí)追蹤了水,丙酮,乙酸乙酯的分子離子峰以及一些常見(jiàn)小分子。
熱重-質(zhì)譜聯(lián)用系統(tǒng)
樣品模式: TG-QMS
升溫速率: 10K/min
樣品質(zhì)量: 9.67 mg
測(cè)試范圍: 35℃~220℃
測(cè)試氣氛: Ar
樣品照片
結(jié)果如上圖所示,熱重圖(綠色曲線(xiàn))說(shuō)明樣品在RT-200℃范圍共兩步失重,失重總量為4.28%*9.67mg=0.4138mg,根據(jù)m/z 18離子流信號(hào)計(jì)算得到的水的溢出量為:0.386 mg,占樣品總量的3.99%。
上圖藍(lán)色曲線(xiàn)是水分子的質(zhì)譜跟蹤曲線(xiàn)。采用外標(biāo)法,通過(guò)測(cè)試標(biāo)物確定離子流峰面積和氣體質(zhì)量的比例因子為0.623,再結(jié)合m/z 18離子流峰面積:19.3 E-9A*s,以及背景離子流m/z 40信號(hào)為80.6 E-9 A,得到水的溢出量為:19.3 E-9/(0.623*80.2 E-9)=0.386 mg。
另外,該系統(tǒng)同時(shí)追蹤丙酮信號(hào),其標(biāo)準(zhǔn)譜如下:
溶劑的基峰為m/z 43,于是我們同時(shí)追蹤了m/z 43的離子流信號(hào),發(fā)現(xiàn)在整個(gè)溫度范圍無(wú)明顯的溢出氣體信號(hào)出現(xiàn),即在RT~210 ℃之間,沒(méi)有丙酮的溢出。
而當(dāng)樣品溫度升高至250℃,熱重曲線(xiàn)上又出現(xiàn)一個(gè)臺(tái)階,失重量2.67%。此時(shí)質(zhì)譜離子流信號(hào)顯示,這里不是單一氣體的溢出,而且出現(xiàn)了一些溶劑以外的離子流信號(hào),如m/z:45。說(shuō)明這一步失重已經(jīng)不是簡(jiǎn)單的溶劑揮發(fā),而是樣品分解了。
案例充分說(shuō)明了TG-QMS在檢測(cè)藥物殘余溶劑測(cè)試方面具有以下優(yōu)勢(shì):
1. 不怕樣品分解
2. 可以對(duì)溢出氣體信號(hào)溯源(揮發(fā)、分解等)
3. 原位測(cè)試,不需要對(duì)樣品進(jìn)行前處理
4. 對(duì)測(cè)量對(duì)象沒(méi)有特別的要求(例如GC頂空進(jìn)樣法只能檢測(cè)沸點(diǎn)低于100℃的溶劑)
作者
周延
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